Lanreotida en metastásico enteropancreáticos …

Lanreotida en metastásico enteropancreáticos ...

análogos de la somatostatina se utilizan comúnmente para tratar los síntomas asociados con la hipersecreción hormonal en tumores neuroendocrinos; sin embargo, los datos sobre sus efectos antitumorales son limitadas.

métodos

Hemos llevado a cabo un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, multinacional de la lanreotida análogo de la somatostatina en pacientes con,, tumores neuroendocrinos avanzados, bien diferenciados o moderadamente diferenciados que no funcionan receptores de somatostatina positivos de grado 1 o 2 (un índice de proliferación tumoral [en la tinción para el antígeno Ki-67] de lt; 10%) y estado de la enfermedad de progresión documentada. Los tumores originados en el páncreas, intestino medio, o intestino grueso o eran de origen desconocido. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir una formulación de liberación prolongada acuosa-gel de lanreotida (AUTOGEL [conocido en los Estados Unidos como Depot], Ipsen) a una dosis de 120 mg (101 pacientes), o placebo (103 pacientes) una vez cada 28 días durante 96 semanas. El criterio principal de valoración fue la supervivencia libre de progresión, que se define como el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (de acuerdo con los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos, versión 1.0) o la muerte. Los puntos finales secundarios incluyeron la supervivencia global, la calidad de vida (evaluada con la Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer cuestionarios QLQ-C30 y QLQ-GI.NET21), y la seguridad.

resultados

conclusiones

artículo Actividad

Los tumores neuroendocrinos son neoplasias raras, 1,2 con una incidencia anual de 5 casos por cada 100.000 personas en los Estados Unidos. 1 Más del 50% de los casos se trata de tumores se originan en el sistema gastrointestinal o el páncreas, y los pacientes generalmente tienen metástasis a distancia al momento del diagnóstico. 1 Dado que muchos de estos pacientes tienen enfermedad inoperable, la terapia médica a menudo se inicia para controlar la progresión de la enfermedad. El tratamiento también puede ser necesaria para aliviar los síntomas resultantes de la sobreproducción de aminas o las hormonas de péptidos en los tumores de funcionamiento.

En el estudio controlado de Lanreotide antiproliferativa de respuesta en tumores neuroendocrinos (clarinete), se investigaron los efectos antiproliferativos de la lanreotida análogo de la somatostatina de acción prolongada en más de 200 pacientes con, positivo para receptores de somatostatina, tumores neuroendocrinos enteropancreáticos que no funcionan con Ki-67 valores de menos de 10%.

métodos

Los pacientes

Se excluyeron los pacientes que habían recibido tratamiento con interferón, la quimioembolización o quimioterapia dentro de los 6 meses anteriores al ingreso al estudio, un radionucleido en cualquier momento, o un análogo de la somatostatina en cualquier momento (a menos que lo habían recibido gt; 6 meses previamente y para lt; 15 días). Otros criterios de exclusión fueron los siguientes: cirugía mayor en relación con el tumor neuroendocrino en los 3 meses anteriores al ingreso al estudio, la neoplasia endocrina múltiple, cáncer previo (excepto en el caso de pacientes con tratados o no en el carcinoma cervical o uterina o de células basales carcinoma de piel situ o pacientes con otros tipos de cáncer que habían sido tratados con intención curativa y habían estado libre de enfermedad para gt; 5 años), y la línea de base anomalías o condiciones médicas que podrían poner en peligro la seguridad del paciente o interferir con el estudio.

estudio de Supervisión

Diseño de ensayos y las intervenciones

Las visitas de estudio fueron programadas durante el periodo de selección y en las semanas 1 (línea de base), 12, 24, 36, 48, 72, y 96. Multifase de la tomografía o la resonancia magnética con contraste dinámico del tórax, el abdomen computado, y se realizó la pelvis dos veces durante el cribado para determinar el estado de la enfermedad de progresión de línea de base. Los resultados de la segunda prueba de imagen, que se realizó entre 12 y 24 semanas después de la primera prueba de imagen, se consideraron los resultados de línea base y se utilizaron para determinar el tamaño de la lesión diana. La aleatorización se llevó a cabo dentro de los siguientes 4 semanas. El periodo de selección fue acortado si el análisis se había realizado una o dos veces en las 24 semanas anteriores. exploraciones simples fueron obtenidos en todas las visitas posteriores a la línea de base. Si un paciente se retiró del estudio antes de tiempo por motivos distintos a la muerte o la progresión de la enfermedad evaluada centralmente, se necesitaban más pruebas de imagen a menos que la prueba anterior había tenido lugar en las últimas 4 semanas. progresión de la enfermedad se evaluó el centro de acuerdo con los criterios RECIST, versión 1.0. Evaluación de los volúmenes basales hepáticas tumorales, la medición de los niveles séricos cromogranina A y lanreotida, y la prueba de anticuerpos se describen en el anexo complementario. Dos Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer cuestionarios de calidad de vida – QLQ-C30 y QLQ-GI.NET21 – se completaron en las visitas posterior a la proyección. Las evaluaciones de seguridad incluyen el monitoreo de efectos adversos, examen físico y la monitorización de los signos vitales (evaluado en todas las visitas), electrocardiograma y ecografía de la vesícula biliar (evaluados al inicio del estudio y en las semanas 48 y 96, así como a la retirada [electrocardiografía solamente]), y pruebas de laboratorio clínico (evaluados en la selección, la línea de base, y en las semanas 48 y 96 o en el momento de la retirada, en el caso de pacientes que no completaron el estudio).

El criterio principal de valoración fue la supervivencia libre de progresión, que se define como el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (evaluada centralmente de acuerdo con los criterios RECIST) o la muerte dentro de las 96 semanas después de la primera inyección del fármaco del estudio. la supervivencia libre de progresión fue examinado también en subgrupos pre; estos subgrupos incluidos en origen del tumor, el grado del tumor, y el volumen de tumor hepático.

Análisis estadístico

Los análisis de eficacia se llevaron a cabo en la población por intención de tratar (todos los pacientes que se sometieron a la aleatorización). Calculamos que tendríamos que asignar al azar a 100 pacientes a cada grupo para el estudio que el 90% de potencia para detectar una diferencia significativa entre los grupos en el punto final primario en el nivel 0,05, suponiendo que las tasas de progresión de la enfermedad o la muerte al cabo de 2 años de 60% (con lanreotida) y 80% (con placebo) y una razón de riesgo constante de 0,57 en el tiempo. Una reestimación cegado preplanned del tamaño de la muestra, realizada cuando los primeros 100 pacientes habían recibido un fármaco en estudio durante 1 año, no indican que el tamaño de la muestra debe ser cambiado.

Métodos estadísticos para los criterios de valoración secundarios se resumen en la Tabla S2 en el anexo complementario. La estadística descriptiva en la población de seguridad (todos los pacientes asignados al azar que recibieron al menos una inyección de la medicación del estudio) fueron compilados por los criterios de valoración de seguridad. Los análisis estadísticos se realizaron con el programa SAS, versión 9.3 (INC Research).

resultados

Los pacientes

Los grupos de estudio fueron en general bien emparejados con respecto a las características basales (Tabla 1 Tabla 1 Línea de base demográfica y Enfermedad Características de los pacientes (población por intención de tratar). Tabla S3 y en el anexo complementario). La mayoría de los pacientes que no habían recibido tratamiento previo (84%) y no tuvieron progresión de la enfermedad de acuerdo con los criterios RECIST en los 3 a 6 meses antes de la aleatorización (96%).

Eficacia

La supervivencia libre de progresión (primaria Punto final)

Las razones de riesgo para la progresión de la enfermedad o la muerte en general a favor lanreotida sobre el placebo en los subgrupos predefinidos (Figura 2 Figura 2 supervivencia libre de progresión, De acuerdo con subgrupos (población por intención de tratar). y la Fig. S2 y S3 en el anexo complementario). Las excepciones fueron los subgrupos más pequeños (por ejemplo, el subgrupo de pacientes con tumores originados en el intestino grueso [Figura 2]), para los cuales las proporciones de riesgo tenían amplios intervalos de confianza y los resultados eran imprecisos.

Otros criterios de valoración

Diferencias entre los grupos con respecto a la calidad de vida no fueron significativas (Tabla 2 y la Tabla S4 en el anexo complementario). Entre los pacientes con niveles de referencia de la cromogranina A que excedieron el límite superior del rango normal, las probabilidades de al menos una reducción del 50% en estos niveles fueron significativamente mayores con lanreotida que con placebo (Tabla 2). Los datos farmacocinéticos se proporcionan en la Tabla S5 en el anexo complementario.

La seguridad

Una proporción similar de pacientes en los dos grupos presentaron eventos adversos (88% en el grupo de lanreotida y el 90% en el grupo placebo) (Tabla 3 Tabla 3 Eventos Adversos (seguridad de la población).). La mayoría de estos pacientes tuvieron eventos leves (17% en cada grupo) o eventos moderados (44% en el grupo de lanreotida y el 43% en el grupo placebo). La mitad de los pacientes en el grupo lanreotida tuvieron eventos adversos relacionados con el fármaco del estudio (frente a 28% en el grupo placebo), más comúnmente diarrea (26% vs. 9%). eventos adversos relacionados con el fármaco del estudio incluyen hiperglucemia (en 5 pacientes que recibieron lanreotida frente a ninguno de los pacientes que recibieron placebo, aunque 2 pacientes que recibieron lanreotida también tenían un historial de diabetes) y colelitiasis (en 10 pacientes que recibieron lanreotida y 3 pacientes que recibieron placebo); entre los pacientes con colelitiasis, 4 pacientes presentaron nueva lodos de la vesícula biliar (3 en el grupo lanreotida y 1 en el grupo placebo) y 10 pacientes tenían nueva litiasis (7 y 3 pacientes, respectivamente).

Discusión

Antes de estos resultados, los efectos antiproliferativos de los análogos de la somatostatina en tumores neuroendocrinos avanzados se muestran principalmente en estudios in vitro, 17,18 estudios no controlados prospectivos y retrospectivos clínicos, 10,19,20 y un ensayo aleatorizado, controlado con 85 pacientes (controlado con placebo , doble ciego, prospectivo, aleatorizado sobre el efecto de octreotida LAR en el control del crecimiento tumoral en pacientes con tumores metastásicos del intestino medio neuroendocrino [PROMID]). 11 Aunque PROMID mostró un tiempo significativamente más prolongado hasta la progresión del tumor a la terapia octreotida de acción prolongada de liberación en comparación con el placebo en pacientes con tumores del intestino medio, el estudio se centró tan estrechamente que estaba compuesta casi en su totalidad de los pacientes con tumores de grado 1 y pocos pacientes tenido volúmenes de los tumores hepáticos mayores que 10%. 11 Nuestro estudio mostró un efecto antiproliferativo de lanreotida en una población de estudio de pacientes con tumores enteropancreáticos, con Ki-67 valores que se extiende dentro de grado 2 (Ki-67 lt; 10%) y con los volúmenes tumorales hepáticas más grandes. Aunque las comparaciones detalladas de los resultados de estos dos estudios deben realizarse con precaución, parece probable que los pacientes de nuestro estudio, en comparación con los de PROMID, tenían, en general, los tumores más indolentes generales, ya que la mediana del tiempo hasta el diagnóstico fue más largo en nuestro estudio que en PROMID (14,7 meses frente a 4,3 meses). Además, casi todos los pacientes de nuestro estudio tenían enfermedad estable al inicio del estudio, y parece poco probable, teniendo en cuenta el tiempo más corto hasta la progresión de la enfermedad en el grupo placebo PROMID que en el grupo placebo, clarinete, que PROMID tenía un predominio de pacientes de este tipo con estables enfermedad. Sin embargo, dado el estado de la enfermedad de progresión no se documentó en PROMID, esto no puede ser confirmado. Por otra parte, progresión de la enfermedad se evaluó de manera diferente en los dos estudios: la OMS bidimensional criterios se utilizaron en la PROMID y unidimensional RECIST, la versión 1.0, se utilizaron criterios en nuestro estudio. Desde una medida bidimensional muestra un aumento porcentual más grande en el tamaño del tumor que una medida unidimensional de la misma respuesta del tumor, las evaluaciones de la OMS-basa podrían mostrar una supervivencia libre de progresión más corta. Pesar de estas diferencias, los dos estudios están alineados en la afirmación de los efectos antiproliferativos clínicamente relevantes con análogos de la somatostatina de acción prolongada en pacientes con tumores neuroendocrinos.

En resumen, lanreotida se asoció con la supervivencia libre de progresión prolongada en los pacientes con avanzado, grado 1 o 2 (Ki-67 lt; 10%) enteropancreáticos, tumores neuroendocrinos receptores positivos de somatostatina con enfermedad estable antes, con independencia del volumen del tumor hepático.

Agradecemos a los pacientes, sus familias y los investigadores que participaron en este estudio, así como Watermeadow médico para la asistencia en la redacción de una versión anterior del manuscrito.

fuente de información

solicitudes de reimpresión al Dr. Caplin en el Departamento de Gastroenterología, Hospital Royal Free, Pond St, Londres NW3 2QG, Reino Unido, o al m.caplin@ucl.ac.uk.

Los otros investigadores en el estudio controlado de Lanreotide antiproliferativa de respuesta en tumores neuroendocrinos (clarinete) se enumeran en el anexo complementario. disponibles en NEJM.org.

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