Nuevos conocimientos sobre el virus del papiloma humano asociados con …

Nuevos conocimientos sobre el virus del papiloma humano asociados con ...

RESUMEN

PALABRAS CLAVE: virus del papiloma humano, cáncer de cabeza y cuello, carcinoma de células escamosas, orofaringe, Tratamiento desescalada

Riassunto

Il carcinoma squamoso testa-Collo associato al virus del papiloma umano (VPH) Una patología con peculiari caratteristiche Cliniche e molecolari che origina Principalmente dall’epitelio críptico delle tonsille palatina e linguale. L’orofaringe rappresenta, infatti, l’Unica Sede per la quale un tutt’oggi sussista ONU sicuro nesso eziologico tra infezione da VPH e insorgenza di un carcinoma de squamoso. Me Tumori maligni VPH-il positivi rappresentano 5-20% de di tutti i carcinomi testa-Collo e il 40-90% de di che quelli originano dall’orofaringe, con tassi variabili di prevalenza en funzione dell’area geografica, Del Peso Relativo degli altri fattori di rischio, della popolazione considerata e dei Metodi di rilevamento del virus. Il paziente con tumore VPH-associato pi spesso ONU Macho di razza bianca, di Mezza et, No fuma, nonbevitore o Bevitore occasionale, el estado de uno Presenta socio-economico pi elevato correo rendimiento ONU estado Migliore rispetto al soggetto con carcinoma de VPH-negativo. Dal punto di vista istologico i Tumori VPH-Associati sono pi spesso descritti vienen carcinomi no cheratinizzanti, scarsamente differenziati, con aspetti basaloidi e si presentano con Una categoria T meno Avanzada estado e una categoria N pi Avanzada estado, con aspetti di degenerazione cística, rispetto ai Tumori VPH-negativi. Me carcinomi VPH-Associati presentano Una miglior risposta al trattamento e hanno Una sopravvivenza Migliore indipendentemente dal tipo di trattamento. La selezione del trattamento dei carcinomi orofaringei VPH-correlati sta diventando ONU Punto Crítico poich, nonostante no vi siano evidenze derivados ensayos da randomizzati controllati por giustificare uña de-intensificazione del trattamento nei carcinomi squamosi VPH-positivi, alcuni ricercatori sostengono che Una Strategia di trattamento multimodale intensificata Possa costituire en tali Casi un exceso de tratamiento.

Introducción

Un creciente número de trabajos de investigación sobre la carcinogénesis del VPH-impulsado en HNSCC se han publicado en los últimos años. El presente informe pone de relieve las controversias y en HNSCC relacionada con el VPH para proporcionar los otorrinolaringólogos con un resumen de las conclusiones de las contribuciones de investigación seleccionados publicados sobre todo en los últimos años.

Epidemiología de la CECC inducida por el VPH

Los datos anteriores llevaron a algunos autores a hablar de una epidemia de VPH, lo que lleva a un aumento significativo de la incidencia OPSCC en todo el mundo, lo que llevó a los intereses de la vacuna contra el VPH-producción de las empresas sobre oncología de cabeza y cuello. Por otra parte, el creciente papel epidemiológico de VPH y su valor como marcador pronóstico en oncología de cabeza y cuello ha estimulado un creciente número de estudios en la última década.

No obstante, algunas cuestiones críticas, tales como la incidencia real de la infección por VPH AR en sitios fuera de la orofaringe, y el mejor método de detección para el diagnóstico de la infección en sí en el CECC, aún no se han aclarado definitivamente. Un estudio riguroso e influyente reciente describe una HR HPV incidencia global de infección de 14% en una población HNSCC de América del Norte, con una tasa de positividad 53% en los casos de orofaringe y una incidencia marcadamente inferior en los otros sitios 10.

Por lo tanto, OPSCC asociado al VPH es una entidad clínica y molecular distinta cada vez menos con un fuerte asociación con el tabaco y el alcohol. Por otro lado, la evidencia científica que vincula HR-HPV a SCC de otros lugares de la cabeza y el cuello es sustancialmente más débil 1.

VPH y los mecanismos moleculares de la carcinogénesis HPVinduced

Los virus del papiloma humano (VPH) son un grupo heterogéneo de pequeños virus de ADN epiteliotrópicos no envueltos dirigidas a las células basales del epitelio estratificado en cualquiera de las mucosas o cutáneas sitios, y constituyen la familia papillomaviridae. Más de 90 tipos de VPH han sido totalmente secuenciado, y los estudios independientes indican que existen muchos tipos adicionales 33. El Grupo de Trabajo de la IARC ha clasificado los tipos de VPH 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 , 59 como cancerígenos y tipo 68 como probable carcinógeno para los seres humanos 17; éstos son responsables de prácticamente todos los carcinomas del cuello uterino y diferentes proporciones de los carcinomas de ano, vagina, pene, vulva y la orofaringe 34.

A nivel mundial, los VPH contribuyen significativamente a neoplasias asociadas virales, lo que representa aproximadamente 600.000 casos (5%) de los cánceres en todo el mundo anualmente 35. En particular, HPV 16 representa aproximadamente el 50% de los carcinomas cervicales y más de 90% de los carcinomas de VPH-positivo de la orofaringe (y los otros sitios ano-genital). Otros tipos de VPH tienen una baja prevalencia en los cánceres de cuello uterino y se clasifican como posiblemente cancerígenos (VPH 26, 30, 34, 53, 66, 67, 69, 70, 73, 82, 85) o no cancerígeno (bajo riesgo).

El genoma del VPH está organizado en tres regiones: un no codificante "región de control a largo" (LCR) la regulación de la expresión génica y la replicación, y dos regiones codificantes de proteínas, los primeros (E) región que codifica las proteínas necesarias para la expresión de genes, la replicación y supervivencia, y las proteínas de la cápside tardía (L) región de codificación. Tres genes tempranos codifican tres oncoproteínas virales: E5 y el más conocido E6 y E7. Los estudios sobre los VPH de recursos humanos han demostrado que la mucosa E6 y E7 juegan un papel clave en la proliferación benigna y la transformación maligna.

mecanismos cancerígenos en cánceres de la orofaringe asociados al VPH (OPSCC) pueden ser similares a lo descrito para los cánceres de cuello uterino, pero desde la cavidad oral / orofaringe están expuestos a mayores niveles de carcinógenos químicos en comparación con el aparato genital, es probable que los diferentes mecanismos son implicados en la carcinogénesis cervical y orofaríngeo. Además, en varios estudios OPSCCs HPV DNApositive fueron heterogéneos, tanto en comportamiento biológico y clínico, posiblemente debido a diferencias en la carga viral y / o la expresión de oncogenes 41. Los bajos niveles virales de ADN del VPH y la ausencia de la actividad transcripcional viral es probable que no tienen o tienen limitada significado biológico, y podría indicar que el VPH no juega un papel patogénico en estos tumores malignos 42.

retos diagnósticos de detección de VPH en HNSCC

La hibridación in situ utilizando sondas específicas del tipo de HPV permite la visualización directa de VPH en muestras de tejido y puede discriminar entre infecciones integrados y episomales y entre (patrón clonal) oncológicamente pertinente y las infecciones no oncológicamente pertinentes (copias virales bajos en algunas células) 24 48.

la detección basada en PCR de VPH E6 ARNm en muestras congeladas se considera el estándar de oro para el diagnóstico de la infección por VPH oncológicamente relevantes. Por desgracia, este método es poco probable que sea viable en un laboratorio de patología de rutina y en la actualidad no permite su amplia aplicación en estudios moleculares retrospectivos en el material histológico archival 24, ya que por lo general requiere mRNA de buena calidad que generalmente se extrae de materiales frescos almacenados a – 80C y / o en un medio con inhibidores de RNAsa, aunque más recientemente se han desarrollado métodos de detección mejorados también en parafina fijado con formalina incrustado (FFPE) muestras 49.

la infección por VPH oral y la detección de HPV oral en pacientes con OPSCC inducida por el VPH

En un estudio transversal llevado a cabo recientemente en los Estados Unidos entre más de 5.000 hombres y mujeres de entre 14 y 69 años, la prevalencia global de la infección oral por VPH fue alrededor del 7%, con cifras más altas entre los hombres que en las mujeres 58. Las tasas de prevalencia más altas ( en el rango de 20-40%) se encuentran consistentemente entre los hombres que tienen relaciones sexuales con hombres (HSH) y entre los individuos infectados por el VIH, con los valores más altos para el VIH-positivas HSH 59 60.

Sólo unos pocos estudios han sido publicados sobre la incidencia y la historia natural de la infección oral por VPH; persistencia de la infección después de 6-12 meses ha sido registrado en la mitad de los casos. Como se observa para la infección genital por HPV, la inmunosupresión puede contribuir al aumento de la persistencia o la progresión de la infección oral por VPH.

Las características clínicas de los carcinomas inducidos por HPV

Inducida por el VPH SCC desarrolla principalmente de orofaringe con las amígdalas palatinas y la base de la lengua siendo más frecuentemente implicados que otros subsitios orofaríngeos 15 28 67 68.

El epitelio reticulado que cubre las criptas amigdalina está en contacto íntimo con diversas células del sistema inmune y puede ser más propenso a la infección por el VPH y la posterior transformación maligna 69. Además, las interrupciones epiteliales típicas del epitelio reticulado salen de la membrana basal sin protección contra la deposición viral sin la necesidad de la abrasión mecánica concomitante de la mucosa como en el cuello del útero 70. por lo tanto, HPVdriven SCC surgen principalmente de las criptas amigdalina, mientras que surgen los CE relacionados con el medio ambiente desde el epitelio superficial 71 72.

Aunque no hay características histológicas específicas que pueden discriminar inducida por el VPH de los CE VPH-un-inducida, varios autores han identificado algunas características morfológicas asociadas con la carcinogénesis del VPH impulsada. Mientras que el CECC prototípico es moderadamente diferenciado, los CE inducidos por HPV son predominantemente no queratinizado SCC a menudo descrito como mal carcinomas diferenciados o carcinomas basaliodes basado en el crecimiento lobular de células con núcleos hipercromáticos, escaso citoplasma y una marcada actividad mitótica 70 71 73 – 75 años.

Estudios previos han demostrado que cerca de dos tercios de metástasis en los ganglios linfáticos de SCC del de Waldeyer degeneración quística de visualización del anillo 83. Más recientemente, varios autores informaron que los relacionados con el VPH ganglios linfáticos metástasis son a menudo quística en imágenes radiológicas y el examen histológico 84 – de 86. Esta característica es ahora reconocido como un fenómeno asociado al VPH 84. la presencia de la degeneración quística en los linfáticos metastásicos de OPSCC HPV guiado es un hallazgo común que aparece para simular el comportamiento del crecimiento y el patrón de la célula madre derivada de la cubierta de epitelio reticulado la amigdalina criptas 70.

No se excluye que una fracción de los carcinomas branchiogenic podrá ser revisada en metástasis quísticas del cuello de un carcinoma inducido por el VPH oculta de las criptas amigdalina 87 88. Por otra parte, las metástasis de ganglios linfáticos relacionados con el VPH a menudo experimentan cambios repentinos en el volumen. En particular, una contracción espontánea antes y un agrandamiento durante el tratamiento de radiación se han observado en pacientes con metástasis cuello relacionados con el VPH 89. Estas oscilaciones tienen implicaciones tanto en la consistencia de la estadificación clínica pre-tratamiento y en el riesgo de complicaciones del tratamiento ya que el volumen disminuye del objetivo puede dejar una mayor cantidad de tejido normal expuesto a la dosis de radiación.

El pronóstico de los carcinomas inducidos por HPV

Algunos autores han argumentado que el VPH puede reducir el significado pronóstico general de la categoría nodal 104. Recientemente, la extensión extracapsular se demostró que no sea predictivo de mal pronóstico en los pacientes tratados quirúrgicamente con p16 INK4A -positivo SCC de la orofaringe 105.

Otro aspecto no está claro es el carácter predictivo de la positividad del VPH: es la condición de VPH un marcador pronóstico, un marcador predictivo de respuesta a un tratamiento específico o ambos? Los datos disponibles apoyan la hipótesis de que el VPH resultados de positividad en un beneficio en la supervivencia con el tratamiento independiente 106. Sin embargo, se necesitan grandes ensayos clínicos aleatorios que incluyen la estratificación de los pacientes de acuerdo con la condición de VPH para proporcionar una respuesta concluyente.

Gestión de HNSCCs inducidas por el VPH

El tratamiento de la SCC inducido por el VPH es una cuestión apremiante, ya que, aunque no hay pruebas de ensayos controlados aleatorios para apoyar una desescalada de la intensidad del tratamiento en los carcinomas orofaríngeos VPH-positivo, algunos investigadores han argumentado que la intensivos regímenes de quimiorradiación concomitante puede representar un tratamiento excesivo 107 108. en realidad, una estrategia de multimodalidad agresiva, lo que puede dar lugar a altos índices de toxicidad aguda grave y de larga duración, no sería apropiado para los pacientes positivos al HPV que son más jóvenes y tienen una supervivencia prolongada. En este contexto, la mayoría de los esfuerzos están dirigidos a la distensión de la intensidad del tratamiento en los CE VPH positivas con la intención de reducir la toxicidad y mejorar así la calidad a largo plazo de la vida, mientras que se mantiene la eficacia 106.

En general, no hay pruebas suficientes para tratar los CE VPH positivas con una estrategia de retirada de tratamiento intensificado. Esta opción debe limitarse a la configuración de los ensayos clínicos controlados con evaluaciones de seguridad estrechamente monitorizados. Sin lugar a dudas, parece razonable excluir a los pacientes no fumadores con SCC VPH-positivo de los ensayos clínicos utilizando la intensificación del tratamiento estándar. Hasta la fecha, el tratamiento de pacientes con OPSCC VPH-positivo no debe ser diferente del tratamiento estándar de pacientes con tumores VPH negativo. Debe basarse en el escenario de la enfermedad y las condiciones generales del paciente, lo que maximiza la probabilidad para el tratamiento de los CE en fase inicial con una sola terapia de modalidad 116.

conclusiones

Los pacientes con VPH OPSCCs impulsada son más propensos a ser hombres blancos de mediana edad, los no fumadores, los abusadores no alcohólicas, y tienen un estatus socioeconómico más alto y un mejor estado funcional de los pacientes con OPSCCs HPVunrelated.

Los CCE inducidos por HPV son predominantemente nonkeratinizing SCC a menudo descrito como carcinomas pobremente diferenciados o carcinomas basaliodes.

Resultados VPH positividad en un beneficio de supervivencia independiente de la plataforma: en general, los pacientes con SCC inducido por VPH tenían un 54% mejor supervivencia global en comparación con los pacientes HPVnegative.

Fumar puede modificar el comportamiento clínico de HPVpositive SCC, que afecta adversamente el pronóstico de estos tumores.

Aunque una desescalada de la intensidad del tratamiento es atractivo en SCC VPH-positivo, el tratamiento actual de estos pacientes debe ser no es diferente del tratamiento estándar de los pacientes con tumores VPH-negativas y basado en estadio de la enfermedad y el estado general del paciente .

La estandarización de las pruebas de diagnóstico para asignar correctamente un tumor orofaríngeo VPH es necesario, en la actualidad el estándar de oro en muestras frescas es la detección de ARNm, en muestras FFPE detección de ADN con un posible IHC de confirmación de p16 puede ser un algoritmo de diagnóstico adecuada.

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Se proporcionan artículos de Acta Otorhinolaryngologica Itálica aquí por cortesía de Pacini Editore

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