pruebas de mutación KRAS en metastásico …

pruebas de mutación KRAS en metastásico ...

Cong Tan, Xiang Du, Departamento de Oncología, Facultad de Medicina de Shanghai, la Universidad de Fudan, Shanghai 200032, China

Cong Tan, Xiang Du, Departamento de Patología, Shanghai Centro de Cáncer de la Universidad de Fudan, Shanghai 200032, China

Contribuciones de los autores: Tan C escribió este manuscrito; y Du X diseñado de manera significativa y revisó el manuscrito, y aprobó la versión final.

Correspondencia a: Xiang Du, MD, PhD, del Departamento de Patología, Centro de Cáncer de Shanghai, la Universidad de Fudan, 270 Dong An Road, Shanghai 200032, China. nc.moc.oohay@nc8002xd

Teléfono: + 86-21-64175590 Fax: + 86-21-64170067

Abstracto

Palabras clave:KRAS. Factor de crecimiento epidérmico receptor, el cáncer colorrectal metastásico, estado de la prueba, de biomarcadores

INTRODUCCIÓN

KRAS Gen y su papel en la señalización del EGFR

mutante KRAS se encuentra en aproximadamente 35% -45% de CRC [9] -15, y el codón 12 y 13 son dos puntos de acceso, que representan aproximadamente el 95% de todos los tipos de mutación, con aproximadamente el 80% se producen en el codón 12 y 15% en el codón 13. Otras mutaciones en los codones 61, 146 y 154 se producen con menor frecuencia en el CCR, que representan el 5% de todo tipo de mutación [16]. Referidas al Catálogo de mutaciones somáticas en la Base de Datos del Cáncer, más de 5000 mutaciones se han encontrado en el KRAS génica en muestras de CRC.

KRAS Las mutaciones son mutaciones puntuales casi por sí solo nucleótido como se informó, y los patrones más comunes son G12D, G12A, G12R, G12C, G12S, G12V y G13D. En la mutación del codón 12, p.G12D, pG12V es la más frecuente, y en el codón 13, la sustitución de glicina por aspartato (p.G13D) es el más frecuente [17].

EL SIGNIFICADO DE KRAS Las pruebas de mutación

KRAS como factor pronóstico

KRAS como factor predictivo

Valor predictivo de KRAS para la terapia de receptor del factor de crecimiento anti-epidérmico en el cáncer colorrectal metastásico

KRAS ESTADO DE PRUEBA

Frecuencia de las pruebas

evaluación externa de la calidad

estado de la mutación

Las pruebas de destino

Actualmente, en la mayor parte de la KRAS métodos de detección, sólo las mutaciones del codón 12 o 13 están certificados como informativo para la selección de los no respondedores al tratamiento anti-EGFR en grandes ensayos clínicos [15]. Por lo tanto, se recomienda el análisis de mutación de estos sitios. Sin embargo, investigaciones recientes han revelado nuevos hallazgos. Las mutaciones en los exones 3 y 4 también son eficaces en la predicción de la eficacia de la EGFR-anticuerpos [41, 42]. Codón 61 fue encontrado para tener en cuenta el 2% de todos KRAS mutaciones y, similar a algunos de los codones 12 mutaciones, tenían un valor predictivo [43]. Por lo tanto, el codón 61 puede ser útil en KRAS pruebas de mutación. Por el contrario, no todas las mutaciones en el codón 13 parecen ser informativo. En un análisis reciente, el cetuximab sorprendentemente trabajado en pacientes con quimioterapia de los tumores refractarios CRC con p.G13D mutado, y estos pacientes tienen una larga en general y la SSP en comparación con los que tienen la KRAS -tumores mutados [44]. Por lo tanto, todavía se requieren esfuerzos para confirmar la importancia de las diversas mutaciones del KRAS gene.

Selección de muestras

El tejido más utilizado para KRAS la prueba es bloques (FFPE) los tejidos parafn formalina e incluidos fijo [45], que son fáciles de obtener y conveniente para preservar. Sin embargo, el ADN extraído de FFPE es mucho tiempo y puede ser de mala calidad, que también puede dar lugar a resultados falsos positivos o falsos negativos debido a una fijación del tejido incompleta o overfixation tejido. Otro tipo de muestra es tejido congelado. Los estudios que comparaban los índices de detección de mutación en las muestras congeladas y FFPE del mismo tejido han encontrado que la tasa de mutación en las muestras congeladas es mayor que la detectada en muestras de FFPE [46]. El uso de tejido congelado se sugiere a ser el estándar de oro para el análisis, pero el gasto asociado y la dificultad técnica de la utilización de tejido congelado hacen que este método inadecuado para las pruebas de rutina. Por el contrario, se observó una alta concordancia entre los tumores primarios y metastásicos ubicaciones (91,7% -96,4%) [47 -49]. Por lo tanto, la KRAS estado en un sitio primario puede ser utilizado para seleccionar a los pacientes que podrían beneficiarse de la terapia anti-EGFR. Sin embargo, KRAS estado puede ser heterogéneo dentro de un tumor primario, y por lo tanto, diferentes partes de estos tumores deben ser examinados para predecir con precisión la KRAS estado por lesiones metastásicas.

Más allá de la selección de tejido, otras opciones, tales como la sangre periférica, se han estudiado. Yen et al [50] detectadas células tumorales circulantes con KRAS oncogenes utilizando conjuntos de membrana; KRAS se identificaron mutaciones en 39,5% (30/76) de las muestras de sangre periférica, que es similar a la de los tumores (43,4%). De acuerdo con un estudio referente a la validación de KRAS pruebas de mutación en muestras de sangre de CRC que resume los estudios que detectan KRAS estado usando tejido o plasma / suero [51], un resultado positivo KRAS mutación en plasma o suero sugiere una KRAS mutación en el tumor, mientras que la ausencia de una KRAS mutación en el plasma o suero no demuestra necesariamente una falta de una mutación similar en el tejido tumoral CRC. Se necesitan más estudios en este campo.

métodos

Los métodos tradicionales utilizados para las pruebas de mutación son hibridación y secuenciación de ADN. Estos métodos son complejos y lleva mucho tiempo. La aparición de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) arroja nueva luz sobre este campo. En la actualidad, los métodos de ensayo de mutación se basan casi exclusivamente en esta tecnología, incluyendo la secuenciación basada en PCR, análisis de fusión de alta resolución (HRMA), sistema de amplificación refractario a las mutaciones (ARMS), y los sitios de polimorfismo de secuencia marcada amplificación escindidos (PCR-RFLP).

Además, COLD-PCR combinada con HRMA ensayo no requiere procedimientos costosos y requieren mucho tiempo; por lo tanto, en el ámbito clínico, este procedimiento tiene el potencial de ser usado para seleccionar aquellos pacientes que son elegibles para terapias dirigidas a EGFR.

Nuestra recomendación

ANÁLISIS concomitante con otros FACTORES

Aparte de la KRAS y BRAF mutaciones de genes, otras aberraciones genéticas, tales como PIK3CA y PTEN. fueron demostrado ser útil en la predicción de la resistencia al tratamiento anti-EGFR [40, 73]. Además, muchos oncólogos y patólogos han propuesto que la combinación del análisis de estos factores al mismo tiempo proporcionará una indicación de pronóstico en general más clara de la condición de inhibidor de EGFR. Los datos recientes de un análisis retrospectivo demostraron que cuando la pérdida de PTEN expresión y mutaciones de KRAS. BRAF y PIK3CA se determinan de forma concomitante, tantos como 70% de los pacientes con CCR metastásico puede ser identificado como poco probable que responda a las terapias anti-EGFR [74]. Por lo tanto, carecen de CRCs alteraciones en KRAS. BRAF. PTEN y PIK3CA. que puede tener la más alta probabilidad de respuesta a las terapias anti-EGFR, son como denida "negativo cuádruple"[74, 75].

Eso es obvio KRAS análisis estado mutacional es insuficiente para predecir la eficacia de la terapia anti-EGFR, y añadiendo el análisis concomitante de factores de aguas abajo puede ser útil en la selección del paciente correcto para este tratamiento personal. Además, sugerimos que la inestabilidad de microsatélites (MSI) se añadirá a este análisis concomitante.

CONCLUSIÓN

Notas al pie

Los revisores externos: Ulrike Susanne Stein, PhD, Profesor Adjunto, Max-Delbrck-Centro de Medicina Molecular, Robert-Rssle-Straße 10, 13125 Berlín, Alemania; El Dr. John Schofield B, MB, BS, CPRM, FRCP, Departamento de Patología Celular, Preston Hall, Maidstone, Kent ME20 7NH, Reino Unido

S- Editor Wu X L- Editor Ma JY E- Editor Xiong L

referencias

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Se proporcionan artículos de Diario Mundial de Gastroenterología aquí por cortesía de Baishideng Publishing Group Inc

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